2010年孤独症领域科研进展回眸

　　孙敦科

　　2011年1月4日“孤独症之声(Autism Speaks)”首席科学家杰莉·道森发表新年致辞，审视了2010年孤独症领域的科学进展，概括了本领域各项重大突破。随后，“孤独症之声”又在1月14日公布了“2010年十大孤独症科研成就”，包括改进了的ASD治疗方法和更好的筛选手段，新的临床护理指南，以及对潜在的孤独症生物学更深入的了解。

　　杰莉·道森满怀信心说：“我作为科学家和临床医生在孤独症领域已经工作了几十年。在这几十年中，我从来没有像今天这样对未来岁月中将亲眼看到的科学突破持更为乐观的态度。现在我们拥有世界上最优秀的、把注意力集中到孤独症的科学家，这是从来没有过的。能够加速科学发现的各种技术正以惊人的速度取得进展，这是从来没有过的。”

　　为了节省篇幅和读者的阅读时间，作者根据上述两份材料进行了综合和改写，以飨读者。(有兴趣的读者还可以在协会网站找到全部译文)

　　一、 语言发展的测量技术取得了进展

　　儿童早期语言发展一直是难以测量的，来自美国和奥地利的一个研究小组使用一种日夜记录仪记录下一天之中儿童在自然状态下的全部发声。他们发现通过对发声的节奏和音节的模式进行分析，能够可靠地把孤独症儿童、语言发育迟缓儿童和正常发育儿童这样的三组儿童区分开来。

　　该装置自重1/8磅(约57克)可以佩戴在幼儿的衣服上。研究团队采集的数据包括232名儿童的1486份全天录音，记录下的发声达310万次以上。研究发现，孤独症儿童的发声模式有其特点，跟正常发展的儿童不同;构成音节的能力是语言进一步发展的重要预报依据。

　　如果进一步的独立研究能够证明其有效性，那么，由于便于携带以及相对的使用简便，可能提供另一种有益的孤独症筛选工具，跟传统的孤独症筛选和诊断方法一起使用，增加诊断性评估的可靠性，从而确定干预的类型和时机。

　　二、 养育者本身就能够有效地进行各项共同参与(joint engagement)技能的教学

　　无数研究表明，那些吸引父母或养育者进行共同沟通(如指点感兴趣的东西，引导对方去注意物件)的孩子，学会语言会快得多。这些称之为共同注意(joint attention)的技能，在孤独症幼儿身上受到显著损害，因此一向是早期干预计划的目标。

　　在一项研究中，研究人员让家长/养育者，而不是临床教师，来从事旨在增加孤独症幼儿的社会化沟通数量的干预。38对养育者及其21-36个月大的学步孤独症幼儿被随机指定到治疗小组或对照组。

　　随机对照试验证明，相对简单的养育者介导的干预方法能够提高孤独症学步儿童的社会互动、共同注意以及游戏技能，而且在干预终止后的一年中或者得以维持，或者得以提高。虽然对父母介导的干预好处跟治疗师介导的干预的好处并没有进行直接的对比，但是就广泛传播对患有孤独症谱系障碍的幼儿的有效干预方法而言，父母介导的模式可能证明是一种经济划算的办法。

　　三、低出生体重婴儿及早产婴儿ASD风险增加

　　随着医学及保健科学的进展，怀孕33周之前出生的婴儿存活量增加。今年，研究发现在33周前出生或者低出生体重(少于3磅5盎司，约合1389克)的婴儿中患孤独症的风险增加。

　　英国研究人员对全球范围4-14岁这群儿童进行了研究，并对多动(ADHD)、孤独症、品行障碍、恐惧症、认知迟滞及情感问题等多种多样的行为后果进行了筛选。追踪研究表明，跟正常分娩的同龄人对比，大约23%的孕龄不足的儿童患有上述疾病中的一种，最为常见的是ASD。

　　另一组研究人员对出生后曾经在初生儿监护室待过的儿童的行为发展进行了考察，他们发现，从NICU出来的儿童ASD的患病率跟一般人群没有区别，而被诊断患有ASD的从NICU出来的儿童更加可能是早产儿或低出生体重的儿童。

　　什么样的机制可以解释早产或低出生体重成为ASD风险因素的原因和途径?早产对大脑发育的影响似乎是各种各样的。早产的神经生物学作用可能是更大范围的认知、注意力以及功能性障碍的组成部分。另一方面，早产也可能跟对许多环境因素的敏感性增加相联系。

　　四、孤独症谱系障碍神经网络不平衡的新证据

　　我们对ASD生物学的许多方面的了解来自对孤独症发生率很高的单个基因障碍的研究，例如脆性X综合征、结节性硬化症以及Rett氏综合征等。当前的理论假设，孤独症跟大脑过度兴奋(over-excitation)相联系。大脑中兴奋与抑制的适当平衡对于正常功能是至关重要的。原先的研究揭示，存在着过多的兴奋性神经传递素——谷氨酸盐，引起了局部网络的过度兴奋。

　　2010年11月Huda Zoghbi 博士和同事们在《自然》杂志上报告，在一个新的动物模型中，抑制性神经传递素GABA(γ-氨基丁酸)的缺少，也会导致神经细胞网络的过度兴奋。

　　在Zoghbi实验室工作的博士后Hsiao-Tuan Chao 领导的研究团队运用分子工具，证实了MeCP2参与GABA的生产，这一新发现具有重大的意义。Chao 博士说：“这些研究成果也许是第一次揭示出了，出于各种各样的原因，释放GABA的神经细胞的细微功能损害，都可能导致像孤独症一样的神经精神系统的障碍。”

　　重要的是，识别出一种生物学通路能够开启治疗可能性的大门，并跟已经在测试管道中的治疗方法建立起了联系。

　　五、新的显像技术为孤独症提供证据

　　尽管人们进行了长达几十年的努力研究，孤独症仍然是根据行为来解释的一种障碍，并没有任何生物学标记。新的显像方法旨在带领我们接近以生物学为基础的ASD筛选检验。

　　Declan Murphy博士和同事们把核磁共振大脑结构成像与精密的机器学习方法结合到一起，根据大脑容积的五个不同局部测量值(例如大脑皮层的厚度)的细微差别来进行分类，精确度达到90%之多，而扫描仅花费15分钟。

　　作者提醒，该技术仍然远不能够替代传统的诊断标准。不过，大脑解剖学的早期变化有可能作为ASD风险的敏锐指标。当前科学家们正在运用大脑影像对具有ASD风险的婴儿进行评估，来弄清楚这些测量值能否提供早期发现的新方法。

　　影像技术还有望作为检测治疗成就一种具体的方法。是否能够在核磁共振成像中看到行为改善带来的可测量到的变化?时间将做出判断，但是2010年将在人们的记忆中把影像作为生物学指标的标志性的一年。

　　六、ASD患者线粒体功能失调比以往想象的更为普遍

　　2010年的另一项研究标志着我们对ASD生物学的了解取得了进一步进展。最近一期的美国医学会会刊上，Cecilia Giulivi和同事报道，在小样本的ASD儿童中线粒体障碍的患病率比原先发现的要高得多。

　　跟原先的研究不同，这些研究人员研究的是血样，尤其是含有较多线粒体的淋巴细胞(白血细胞)。Giulivi开发出了把这些线粒体分离出来的方法，以及测量将营养物转化为能量的酶链的功能的方法。

　　ASD儿童线粒体酶活动比预期的低下，线粒体的功能不是最佳。10名ASD儿童中有5名线粒体DNA的拷贝数比预期的要多，提示身体正在设法补偿线粒体功能不佳。尚不知道，这项研究中发现的线粒体功能失调是否是孤独症的原因或后果。可是，我们确实知道，线粒体功能失调可能放大了大脑功能失调。

　　识别线粒体功能失调的好处在于，通过饮食，锻炼以及在某些情况下给与补充剂，线粒体功能失调的患者能够得到显著的改善。我们期望在未来一年中看到这项研究的发展。

　　七、孤独症基因组计划识别出了涉及ASD的新基因和新的通路

　　2010年6月，作为国际孤独症遗传学研究联盟的孤独症基因组计划(AGP)公布了他们根据对孤独症患者大样本分析的结果，激动人心之处在于孤独症新的遗传学病因和生物学机制的发现，以及这些发现有望开发出新的诊断学和治疗方法。

　　通过对拷贝数量变异(CNVs)的识别，发现了新的孤独症风险基因——罕见的基因组内细微的插入或删除，似乎在孤独症患者身上破坏了比在一般人身上更多的基因。一些这样的CNVs被认为“具有高度渗透力”或者足够的破坏力，本身就能够引起孤独症，而另一些只是提高了孤独症风险，也许要跟其他的遗传因素和环境风险因素相互作用才引起孤独症。而且，虽然许多CNVs是遗传的，有一些则是“新的(de novo)”意思是说，仅在儿童身上发现，而不是在他们的家长身上发现。

　　识别出涉及孤独症的新的生物学通路，增加了找到针对这些通路、帮助恢复通路功能的药物的机会。

　　八、研究人员利用ASD人士的皮肤细胞“创造”了神经细胞

　　2010年10月加利福尼亚的科学家们从Rett综合征(一种跟ASD相联系的疾病)患者的皮肤样本中生成了干细胞，叫做可诱导多能性干细胞，即iPSCs。这种干细胞对于孤独症在细胞水平上究竟是怎么一回事提供了最初的线索，提供了测试孤独症治疗方法的一种新的、意义重大的途径。

　　干细胞是我们体内作为成熟细胞供应源的原始细胞。干细胞为创立新的实验室模型，也为筛选药物提供非常宝贵的资源。这种“培养皿中的疾病”技术已经实现。Alysson Muotri博士领导的研究人员已经报道了他们在创造、研究以及治疗iPSC方面取得的最初成功。论文的第一作者，Carol Marchetto博士进一步扩展了iPSCs的功能。她应用了两种以不同方式补偿引起Rett氏综合征的突变基因MeCP2作用的药物(胰岛素样生长因子IGF1和庆大霉素)。

　　拥有这些干细胞的意义不仅在于我们正在接近揭示出孤独症的生物学之谜，更重要的是对药物筛选，以及最终根据每一个患者自己培养神经细胞对那种治疗药物的反应，提供量体载衣式的的治疗药物，使得孤独症个性化的药物不再仅仅是梦想。

　　九、一项开创性研究对ASD儿童的同胞最初出现的孤独症征兆进行了考察

　　加州大学戴维斯分校的Sally Ozonoff博士和她的同事们一直在追踪其同胞患有孤独症、因而具有孤独症风险的一批婴儿，他们在婴儿月龄为6、12、18、24、36时进行了仔细的观察。他们把25名后来患有孤独症的高风险的婴儿，跟另外25名低风险婴儿做了比较之后发现：后来患有孤独症的婴儿，在6个月时没有显露任何可以观察到的征兆。在早期这些婴儿有视线接触，会发出声音并对他人微笑。可是，在6-12个月时，这些婴儿逐步丧失他们的社会化技能，而低风险婴儿继续在语言和社会技能方面取得进步。

　　这项对早期发病的孤独症患儿身上能够观察到的最初征兆的研究结果提示：在一岁之前发现孤独症症状应当是可能的，至少对于早期发病的孤独症儿童而言是如此。筛选的工具应当把注意力集中在婴儿在6-12个月展现的社会沟通技能方面，诸如注视、发声以及对他人微笑等。Ozonoff博士强调要对婴儿筛选多次，因为这些技能的丧失可能是非常逐步的。

　　十、针对胃肠道疾病的新临床指导原则

　　胃肠(GI)疾病是ASD儿童家长通常关心的问题， 2010年1月，《儿科学》杂志发表了“ASD儿童胃肠障碍的评价、诊断和治疗的共识声明及建议书”。这些建议是推进内科医生在孤独症儿童医疗管理中对独特挑战了解的重要一步，也是开发出适用于所有ASD儿童的标准化护理的循证指南另一步。

　　作者指出：“识别和描述ASD患者肠胃功能失调的首要困难在于许多患者存在的沟通困难。”他们进一步强调：“护理人员也能够当了解，孤独症儿童的一些行为问题，可能就是潜在的疾病的首要或者唯一的征兆。”

　　论文作者之一，医学博士George Fuchs说：“建议书为临床医生提供了重要的指导，使之适应当前的对孤独症儿童的护理实践(腹部疼痛、慢性便秘以及胃食管反流)”。我们期望这些数据将促成循证指南的建立，以支持ASD患者胃肠疾病的最佳医疗实践。

　　当然，2010年孤独症领域的科研成就，不可能正好是上面提到的10项，杰莉·道森在她的新年致辞中还谈到了以下几点：

　　改善ASD成年人未来的研究

　　不久50万ASD青年人将从中学毕业过渡到成年生活，这种需要从来没有今天这样巨大。Marsha Seltzer和她的同事们报道，对于没有智力残疾的ASD人士来说，这种从中学毕业之后的过渡尤为艰难，他们往往缺乏结构化的日间活动，包括就业。

　　孤独症的死亡率比普通人群高5.6倍

　　2010年首届孤独症与老龄化研讨会在北卡罗来纳州立大学举行，本次研讨会引人注目的发现之一是：孤独症人群的死亡率是普通人群的5.6倍。而死亡的主要原因之一是可以避免的意外事故。

　　新的研究识别出孤独症的其他环境风险因素

　　人们发现出生后不久接触有害污染空气也是一个风险因素。此外Alexander Keil和他的同事拿瑞典的1227名孤独症患者跟30693名非孤独症患者的数据进行了考察比较后再次发现：如果父母一方患有自身免疫疾病，例如1型糖尿病和风湿热，被诊断为孤独症的风险几率增加了近50%。已经清楚，孤独症的病因可能是综合的，而不是单一的。

　　加州大学戴维斯分校的Paul Ashwood和他的同事们对从ASD儿童获取的血样进行了研究后发现：ASD患儿的细胞因子(cytokines)水平增加，免疫系统分泌的小分子增加。我们的目标是探索ASD患者免疫功能失调的作用，了解ASD潜在的生物学(机制)，以便开发出新的有效的治疗方法。

　　动物模型研究发现早期补充剂(enrichment)能够有助于神突触功能的恢复

　　2010年研究人员报道，敲除基因对大脑功能和行为的影响，能够借助对小鼠提供早期刺激而减轻。来自意大利的Giuseppina Lonetti和同事首次证明，基因MeCP2的突变会引起小鼠在运动、认知及情感行为方面的障碍。早期给这些小鼠提供了补充剂，它们在行为方面的缺损减轻了。而且，这种补充逆转了突变对大脑功能方式的影响。神经细胞构成神经突触的能力得到恢复，这在生物学层面证实了我们对ASD幼儿的早期行为干预积极作用的了解。

　　治疗各种内科疾病能够改善生活质量

　　根据收集到的2000多名儿童数据：65%的孤独症患儿经历睡眠紊乱，14%有睡眠问题的儿童还有癫痫发作。50%的儿童报道有胃肠疾病，而患有胃肠疾病的儿童更可能有睡眠紊乱、行为问题，以及因健康问题而生活质量低下。其他健康问题包括癫痫发作，食物敏感，焦虑和抑郁。

　　神经病学教授Beth Malow和她的同事通过对脑电图、眼球运动。呼吸、脉搏计行为的测量，对睡眠进行仔细地监控。他们还对儿童们一整夜的褪黑素(melatonin)的水平进行了测量，褪黑素是一种有助于建立生物节奏(包括睡眠模式)的由松果腺分泌的天然荷尔蒙。他们发现，ASD儿童的褪黑素水平异常低下。

　　新的治疗方法针对与ASD相联系的社会性障碍

　　2010年的若干篇论文描述了直接针对与ASD相联系的社会化核心症状的新的治疗方法。一项研究显示，ASD的青少年和成年人在吸入催产素(hormone oxytocin)之后社会性参与增多。另一项随机对照试验(RCT)显示，在给予了Arbaclofen之后，脆性X症患者和孤独症患者的社会化行为有了改进。这种药物是通过调节谷氨酸盐来改善突触功能。